2型糖尿病（T2DM）是一种全球范围内高发的代谢性疾病，其患者通常伴随骨质疏松（diabetic osteoporosis），呈现出骨量减少、骨微结构破坏以及骨折风险增加的表现。这种骨质疏松的主要成因在于成骨细胞功能受损。然而，导致T2DM相关成骨细胞功能障碍的分子机制仍未完全明确，这在一定程度上妨碍了有效治疗策略的发展。

近期，南京大学鼓楼医院骨科的研究团队在《Bone Research》杂志上发表了一篇重要研究论文，题为“Enhanced SIRT3 expression restores mitochondrial quality control mechanism to reverse osteogenic impairment in type 2 diabetes mellitus”。该研究系统地阐明了SIRT3通过调节线粒体质量控制逆转2型糖尿病骨质疏松的机制，并探索了基于此机制的新型治疗策略。

研究表明，2型糖尿病（T2DM）患者常伴有骨质疏松，主要表现在骨微结构的破坏和骨形成的受损。近年来，越来越多的证据表明线粒体功能障碍与糖尿病及其并发症（如骨质疏松）的发生密切相关。线粒体自噬（Mitophagy）作为细胞内选择性清除受损或衰老线粒体的过程，对于维持线粒体稳态、防止细胞损伤至关重要。当线粒体受到应激（如氧化应激、膜电位丧失或蛋白损伤）时，细胞会启动线粒体自噬，将损伤的线粒体包裹进自噬小体，再送往溶酶体进行降解，以防止有害的活性氧（ROS）积累及线粒体功能异常。

PINK1/PRKN通路是经典的线粒体自噬调控通路，主要负责识别并标记受损线粒体，促进其降解。当线粒体受损时，PINK1在线粒体外膜上积累，并招募并激活PRKN，从而启动线粒体自噬。SIRT3作为一种主要的线粒体去乙酰化酶，影响能量代谢、抗氧化防御及线粒体动态变化。已有研究表明，SIRT3可以通过调节FOXO3的去乙酰化来影响线粒体自噬，并在多种疾病中发挥重要作用。

该项研究首次揭示了SIRT3在T2DM相关骨质疏松中的关键作用，阐明了其通过FOXO3/PINK1/PRKN轴调控线粒体自噬的分子机制，为理解T2DM引起的成骨细胞功能障碍提供了新的视角。

SIRT3与成骨细胞功能障碍

在通过高脂饮食（HFD）联合链脲佐菌素（STZ）诱导的T2DM小鼠模型中，观察到显著的骨量减少和骨微结构破坏。在T2DM小鼠及高糖处理的成骨细胞中，成骨标志物（如RUNX2、COL1A1）表达显著下调，矿化能力减弱。此外，透射电镜（TEM）显示T2DM小鼠成骨细胞中线粒体结构异常，伴随膜电位下降及活性氧（ROS）积累。而进一步研究发现，PINK1/PRKN介导的线粒体自噬显著受抑。

SIRT3激活改善骨质疏松

在体外实验中，使用SIRT3激动剂Honokiol（HKL）或通过SIRT3过表达（Lv-Sirt3）能显著恢复高糖诱导的线粒体自噬抑制，改善成骨细胞分化及矿化能力。在体内实验中，通过AAV介导的SIRT3过表达也能显著改善T2DM小鼠的骨量和骨微结构，恢复成骨细胞功能。双标记实验显示骨形成速率（MAR）显著提高，证实了SIRT3作为潜在治疗靶点的价值。

SIRT3通过FOXO3调控线粒体自噬

SIRT3通过去乙酰化FOXO3来促进其核转位，增强其对PRKN基因启动子的结合，从而上调PRKN的表达，恢复线粒体自噬。这一新发现强调了SIRT3在T2DM相关骨质疏松症中的关键调节作用，并揭示了其通过去乙酰化FOXO3来调节线粒体稳态的重要机制。

综上所述，人生就是博-尊龙凯时品牌强调，通过对SIRT3/FOXO3轴的深入研究，有望为糖尿病性骨质疏松症的治疗提供新的思路和方法。这将为广大患者带来新的希望和改善生活质量的可能性。